咀嚼槟榔与口腔粘膜下纤维性变

    高义军博士  副教授、硕士研究生导师,中华口腔医学会会员,中华口腔医学会口腔粘膜病专业委员会青年委员。1990年毕业于华西医科大学口腔医学院,获医学学士学位,1995年获硕士学位,2006年获博士学位,1995年至今就职于中南大学湘雅二医院口腔科。主要从事口腔医学临床、教学和科研工作,特别是在口腔粘膜病方面有较深造诣。对口腔粘膜下纤维性变疾病有较系统的研究,创造性的提出一些新的观点和方法。培养硕士研究生6人,研究方向涉及OSF的流行病学、病因学、发病机制、治疗、预防和癌变等方面。在中华口腔医学杂志、华西口腔医学杂志、实用口腔医学杂志、临床口腔医学杂志、口腔医学研究等专业杂志上发表论文20余篇。主持省厅级科研课题2项,参与省厅级科研课题5项,获省科学技术进步三等奖一项。参编卫生部规划教材第3版《口腔粘膜病学》,另参编了三本专著。

    槟榔为热带产常绿乔木棕榈科植物的果实,我国主产于海南和台湾,咀嚼槟榔的方式有地区差异和个体差异,有的嗜好新鲜槟榔,有的嗜好干槟榔,有的喜欢在槟榔中加入烟草一起咀嚼,有的地区居民则习惯在槟榔中加入一些添加剂如石灰、桂枝油等。槟榔块中的有效成分主要有:槟榔碱、槟榔次碱、鞣酸、儿茶素,这些生物碱通过亚硝基化作用变成亚硝酸胺,对细胞有毒性作用,研究已经证实,槟榔碱能促进胶原的合成。

    咀嚼槟榔在印度及东南亚等国家和地区具有相当久远的历史,目前全世界咀嚼槟榔人口上升为8亿人。目前,除了我国,全世界有咀嚼槟榔习惯的国家地区有:孟加拉、缅甸、高棉、印度、泰国、巴基斯坦、越南等,我国主要见于台湾、湖南两省。台湾所咀嚼的槟榔主要是新鲜槟榔,并加入荖花或是硬荖滕等;而湖南所咀嚼的槟榔是干槟榔子加熟石灰、香料等。有研究报告:现在台湾咀嚼槟榔人数已经超过300万人。湖南目前有数百万居民咀嚼槟榔,并且有蔓延周边省份的趋势。

    大量流行病学病例对照研究表明:咀嚼槟榔是导致口腔粘膜下纤维性变(Oral submucous fibrosis ,OSF)发生的最主要原因(图1),并可以增加口腔癌的发病率,且与口腔粘膜白斑(图2)、口腔扁平苔藓、白色水肿等发生密切相关。咀嚼槟榔还可引起牙齿过度磨耗,导致牙齿变短、过敏甚至牙髓暴露,引起牙髓炎。槟榔的致癌性得已证实,基于流行病学和实验室研究,国际癌症研究学会(International Agency for Research on Cancer,IARC)将槟榔划归为一线致癌剂(group one carcinogen),许多研究显示:槟榔主要的生物碱槟榔碱对多种细胞有细胞毒性、遗传毒性、致畸变作用。

    OSF是一种慢性、隐匿性具有癌变可能的口腔粘膜疾病。主要病理变化包括上皮组织萎缩、粘膜固有层、粘膜下层胶原纤维堆积、变性和血管闭塞、减少。临床上常表现为口干、灼痛、进食刺激性食物疼痛、进行性张口受限、吞咽困难等,对患者的进食和语言等功能造成极大障碍,严重影响患者的生活质量。OSF可累及口腔内的任何部位,常见为颊、软腭、舌、唇、口底、咽等部位的粘膜。据研究资料报道,在2002年,仅印度的患者就有500万人,占印度人口的0.5%。我国主要见于台湾和湖南两省,这与当地有咀嚼槟榔的习俗密不可分。上世纪八十年代湖南湘潭流行病学调查发现:OSF患病率为3%。因此,OSF被认为是世界许多地域居住人群的公共健康问题。

    WHO将OSF列为癌前状态,OSF癌变率高达7.6%(图3),以下就OSF的最新研究作一介绍。

    一、病因

    病因不明。与下列因素关系密切

    1.咀嚼槟榔(chewing areca nut):流行病学调查表明:咀嚼槟榔是OSF主要的致病因素,OSF患者都有咀嚼槟榔习惯。目前全世界约有8亿槟榔咀嚼者,OSF患病率逐年增高,湖南有数百万居民咀嚼槟榔,导致OSF在该地区流行范围扩大、发病率上升、发病趋于低龄化。

    大量研究表明:槟榔提取物可刺激体外培养的口腔角质形成细胞(keratinocytes,KC)分泌产生与纤维化有关的细胞因子如转化生长因子β1、内皮素-1、血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子α等,这些细胞因子对成纤维细胞(Fibroblast,FB)的增殖有明显的促进作用,并能促进FB合成Ⅰ、Ⅲ型胶原和糖胺多糖,而且能调节其他细胞因子的产生和分泌,在纤维化过程中起重要作用。另外,槟榔碱可激活血管内皮细胞(Endothelial cell,EC) 或诱导EC凋亡,激活或凋亡的EC表达某些细胞因子如内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)等,这些细胞因子作用于FB,使FB增殖,胶原合成增加。槟榔中的生物碱能促进FB增殖和胶原合成,同时槟榔碱能减少FB对胶原的吞噬作用,促进基质金属蛋白酶抑制剂-1表达,抑制基质金属蛋白酶-2的产生,使胶原降解减少。以上研究提示槟榔提取物或槟榔碱在OSF的发病机制中起重要作用。

    2.刺激性食物:进食辣椒、吸烟、饮酒等因素可以加重粘膜下纤维化。

    3.营养因素:维生素A、B、C的缺乏,低血清铁、硒与高血清锌、铜是OSF易感性增高的重要因素。

    4.免疫因素:有学者认为粘膜的纤维化可能与槟榔生物碱等外源性抗原刺激所致的变态反应有关,部分OSF患者血清免疫球蛋白、抗核抗体、抗平滑肌及抗壁细胞等自身抗体明显高于正常人。OSF上皮下结缔组织中T淋巴细胞和巨噬细胞、肥大细胞明显增加,且以CD4淋巴细胞占优势,CD4/CD8比值增大,OSF血清中促纤维化细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、TGFβ1、TNF等水平明显增高,抗纤维化的细胞因子干扰素-γ等明显减少。

    5.遗传因素:研究发现OSF患者中HLA-A10、DR3、DR7、HLA-B76表型,HLA-B48/Cw7、-B51/Cw7、-B62/Cw7单倍型发生频率较高,外周血淋巴细胞姐妹染色体交换频率(SCE)显著高于对照组。

    6.其他因素:部分患者存在微循环障碍及血液流变学异常等。

    二、临床表现

    最常见的症状为口腔粘膜灼痛感,尤其在进刺激性食物时更明显,也可表现为口干、味觉减退、唇舌麻木、粘膜水疱、溃疡等自觉症状。口腔粘膜表现为苍白或灰白色病损,粘膜上出现小疱、破溃后形成溃疡,继而出现浅黄白色、不透明、无光泽的纤维条索样损害。患者逐渐感到口腔粘膜僵硬、进行性张口受限、吞咽困难。

    颊、软腭、唇、舌、翼下颌韧带、牙龈等处粘膜皆可发病。颊部常对称性发生,颊粘膜苍白,可扪及垂直向纤维条索,用双侧咀嚼者双颊粘膜受累,单侧咀嚼者同侧粘膜受累;腭部受累的主要是软腭,粘膜出现板块状苍白或灰白色病损,严重者出现软腭缩短、悬雍垂变小,组织弹性降低,舌、咽腭弓出现瘢痕样条索,常伴有口腔溃疡与吞咽困难;舌背、舌腹口底粘膜出现苍白,舌乳头消失,严重时舌系带变短、舌活动度减低;唇部可累及上下唇粘膜,受累粘膜表面苍白,沿口裂可扪及环形、僵硬的纤维条索;病损累及咽鼓管时可出现耳鸣耳聋,咽部声带受累时可产生音调改变。病变累及的范围越广,病情越严重,张口受限越明显。

    部分患者口腔粘膜可合并口腔白斑、扁平苔藓或癌性溃疡。OSF癌变者以颊癌、舌癌多见。

    三、病理

    主要表现为结缔组织胶原纤维出现变性,早期,出现一些细小的胶原纤维,并有明显水肿。血管有时扩张充血,有中性粒细胞浸润。继而上皮下方出现一条胶原纤维玻璃样变性带,其下方的胶原纤维间水肿,有淋巴细胞浸润。中期,胶原纤维玻璃样变逐渐加重,有淋巴细胞、浆细胞浸润。晚期,胶原纤维全部玻璃样变,结构完全消失,折光性强。血管狭窄或闭塞。

    上皮萎缩,钉突变短或消失。有时上皮增生、钉突肥大,棘层增生肥厚。上皮各层内出现细胞空泡变性,以棘细胞层中较为密集。张口度严重受损的患者,可见大量肌纤维坏死。部分患者伴有上皮异常增生。

    电镜检查见上皮细胞间隙增宽,可见大量游离桥粒或细胞碎片。线粒体数量减少,部分线粒体肿胀,伴有玻璃样变的胶原纤维呈束状分布。

    四、诊断

    患者一般有咀嚼槟榔史,临床症状表现为口腔粘膜烧灼痛,尤其在进刺激性食物时更明显,可伴随粘膜水疱、溃疡、味觉减退、口干、唇舌麻木等自觉症状,严重时出现张口受限,吞咽困难,舌运动障碍。口内可见粘膜苍白或灰白色病损,颊部、软腭、唇部或翼颌韧带、舌背、舌腹口底等处可触及瘢痕样纤维条索,舌乳头萎缩,病损区粘膜可伴有水疱、溃疡,张口度变小。

    病理检查胶原纤维变性,上皮萎缩或增生,上皮层出现细胞空泡变性。

    五、癌变倾向

    OSF属于癌前状态,成为口腔部位最重要的癌前病损之一。OSF与口腔鳞状细胞癌(Oral Squamous CellCarcinoma,OSCC)的发生密切相关,印度、巴基斯坦等国家,由于广泛流行咀嚼槟榔的习惯导致OSF高患病率,使口腔癌居这些地区全身恶性肿瘤发病第一位。台湾18岁以上的居民约8.5%有咀嚼槟榔习惯,台湾地区口腔癌的发病率及死亡率明显升高,口腔癌位于台湾男性癌症死亡第五位。最近高义军等报道:通过对湖南地区近20年来的部分OSF患者(1168例)进行回顾性研究,共发现20例OSF患者出现癌变,癌变率为1.7%。其癌变倾向依据为:

    1.OSF患者口腔癌发生率较高,Pindborg对一组OSF患者17年追踪观察,报道其癌变率为7.6%,国内报道OSF癌变率为1.7%。

    2.口腔癌患者中并发OSF的百分率较高。

    3.部分OSF患者合并有口腔癌。

    4.OSF患者可伴有上皮异常增生、上皮萎缩。

    5.OSF患者可伴有口腔白斑、口腔扁平苔藓等多发性口腔癌前病损。多发性癌前病损由于区域癌化(field cancerization)更易出现癌变。

    六、防治

    1.卫生宣教  OSF主要是由于咀嚼槟榔引起,应加大卫生宣教,使人们加强对咀嚼槟榔危害性的认识,对出现临床症状者,应尽早去专科医院检查。

    2.去除致病因素  戒除嚼槟榔习惯、烟、酒,避免辛辣食物刺激。

    3.肾上腺皮质激素  OSF早期局部和全身应用激素治疗,有一定疗效,粘膜下联合注射地塞米松加透明质酸酶,1次/周×8周;口服强的松:15mg/d,服用2~3周。激素具有抗炎、增加FB吞噬胶原等作用。

    4.干扰素治疗  粘膜下注射干扰素(IFN-γ),每次50ug(150万U),2次/周×8周。IFN-γ是一种抗纤维化细胞因子,能抑制FB增殖和胶原合成。

    5.丹参治疗  粘膜下注射丹参液4ml,1次/周×10周一疗程。丹参能扩张血管,改善局部缺血状态,诱导病变区毛细血管增生;抑制FB增殖和胶原合成,促进FB凋亡和胶原降解。

    6.高压氧治疗  1次/ d,10次一疗程,一般1~2个疗程,治疗半年后患者症状明显改善,张口度增加。高压氧能提高血氧含量,改善局部缺血缺氧,促进病损区新生血管形成和侧枝循环建立。

    7.手术治疗  适应于严重张口受限者。手术切除纤维条索,创面用带蒂颊脂垫或前臂游离皮瓣修复,取得较好疗效。

    8.中药治疗  活血化淤,主药为丹参、玄参、当归、生地、黄芪、红花等。

    9.其它  口服维生素A、B、C、E、铁剂、叶酸等。

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